La iglesia fue diseñada por Pedro de Ribera. Originalmente fue un hospital para leprosos y funcionó hasta 1742. El rey Carlos IV donó la iglesia a los Padres Escolapios en 1794. Durante el reinado de José I, el edificio de la iglesia fue tomado y reanudó sus actividades a partir de 1814 como parroquia de San Ildefonso.
La iglesia conservó la influencia de Guarino Guarini que pretendía el arquitecto, pero mantuvo la intención original.
El templo fue completamente reconstruido cuando la iglesia pasó a manos de los Padres Esculapios a principios del siglo XIX. Esta reconstrucción fue encargada al arquitecto español Francisco de Rivas entre 1794 y 1832. Fue esta reconstrucción la que dio al edificio su aspecto neoclásico.
Desde el siglo XVlll, el templo ha sido importante para los animales de Madrid. En estos años surgió una fiesta dedicada a San Antonio, patrón de los animales. El 17 de enero, los madrileños traen aquí a sus mascotas para recibir la bendición del santo.
